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作者:瞿依贤 2023-06-09 16:18
李进的工作和中国创新药行业的发展“同频共振”。对于创新药研发过于同质化的问题,他总是在“炮轰”,一句“将来中国的pd-1单抗多到可以洗澡了”传到海外学术界,成为行业金句。
经济观察报 记者 瞿依贤 “你知道医药圈说你是‘老炮儿’吗?”5月,经济观察报问李进。李进说,略知道一些,“老炮儿就老炮儿,无所谓”。
李进是同济大学附属东方医院肿瘤科主任、教授,是国际知名的消化肿瘤专家、pi(临床试验的主要研究者)。二十多年前在美国学习时,他确立了自己作为医生的事业方向——做新药临床试验。后来,他建立了东方始达新药ⅰ期临床试验中心,现在这是国内单体最大的i期临床试验研究中心之一。
也因此,李进的工作和中国创新药行业的发展“同频共振”。对于创新药研发过于同质化的问题,他总是在“炮轰”,一句“将来中国的pd-1单抗多到可以洗澡了”传到海外学术界,成为行业金句。
类似金句并不少,李进告诉经济观察报,在学术会议之外,他每年都会接受两三次非专业学术会议的邀请,主要面向投资人和生物制药企业。而之所以每次都要“炮轰”,他说自己不是为了炮轰而炮轰,只是作为pi看到了太多乱象,比如早期研究没做扎实、融到一笔钱就急匆匆上临床的,“忍不住不说真话”。
学术和专业身份之外,李进还是上交所第一届、第二届科技创新咨询委员会委员,他的评估意见表给出好几次“否”的结论,因为“没有创新,甚至有些企业根本不值得去上市”。
现在,李进一半的时间花在临床,另一半的时间花在科研。他认为自己的新药临床试验事业已经基本实现了当初的设想,而未来,他还想搭建一个转化医学团队,以解决一期临床中发现的问题。
“老炮儿”
李进最近一次的“老炮儿”行为,发生在今年4月苏州的一个行业论坛上。这一场出圈的金句是,“跨国公司忙创新,中国公司忙内卷”,“有多少中国生物制药公司要吊死在pd-1、claudin 18.2、fgfr、k-ras这几颗歪脖子树上?”他甚至还配了一张崇祯皇帝上吊的图片。
五六年前,在上海张江的一个论坛上,面对台下的投资者,李进说,千万不能再投pd-1单抗了,“让后面几十家公司的pd-1单抗项目死掉算了”,中国已经有100多家企业在研发pd-1,如果这些pd-1单抗全部上市,中国的pd-1就多到可以“拿来洗澡了”。
话是实话,但很多企业不乐意听,他们跟李进抱怨,说李进的话让他们融不到钱了,本来已经谈好的投资也黄了,因为投资人担心买到的是“将来的洗澡水”。
再后来,李进这句批评创新药“内卷”的话倒是比中国的创新药先“出海”,美国的专家都在说,中国有个professor li,说中国的pd-1单抗多到可以拿来洗澡了。
放眼几年之后现在的创新药行情,李进认为自己的判断是对的,几家国产pd-1上市后,价格战打得很激烈,“有的工厂连原来的发酵罐都不用了,因为发酵一次可以卖一两年,现在甚至去做cdmo(合同定制研发生产)代工了。如果我当时不在那‘放这一炮’,我估计还有更多的企业做pd-1单抗,会造成更多的恶性竞争”。
他补充说,三四年前,有企业创始人说,立志让中国的病人能够用上每年10万元人民币的pd-1单抗。这话说出两年之后,企业竞相降价,现在的价格是每年2万元人民币。研发投资收不回来,企业难以为继,缺少进一步研发的资金,李进不愿意看到这种现象。
李进很清楚自己在很多场合的“毫不留情”,对很多不太合理的现象,他会毫不保留批评。他说自己没有官职,不怕免职,“憋着不说自己很难过,与其让我难过,不如让别人难过”。
不过他也强调,自己对行业乱象的批评不带恶意,不会去诋毁某家企业。这种“毫不留情”不仅体现在他对外的、有准备的会议发言中,也体现在他的日常科研工作中。
李进回忆,呋喹替尼的三期临床试验,受试者的脱落率一度接近20%。而一个好的临床试验,受试者脱落率应该低于10%,这是国际标准。
李进很生气,跟cro(合同研究组织)团队吵架,拍桌子发火。他强势通知了所有的crc(临床协调员),如果因为crc的原因导致病人停药、脱落,谁出问题谁承担责任,“你就辞职,不要干了”。
锁定数据库之前,还有四十几个病人的死亡时间没有随访到,李进不同意锁库,坚持让crc继续随访,终于拿到了数据。400多个入组病人,最后的脱落率是1.7%,创了当时的优良纪录。这篇文章也发表在世界顶级医学杂志《jama》上。
“呋喹替尼是一个由中国人发明、中国研究者自己开发成功的案例,说明虽然vegf这个靶点是个老靶点,如果我们中国人想去创新开发,也能够成功。”李进说。
尽管深知自己宁折不弯的性格改不了,但极偶尔的时候,李进也会感受到“放炮”之后的后坐力,他去找医药圈另一位顶级pi秦叔逵聊。过去很多年,李进每次因为嘴上不饶人而得罪人的时候,秦叔逵都会批评李进,说他学不会能屈能伸。
但五六年前有一次,李进非常认真地问这个他视作兄长的人,自己以后是不是要改一改。秦叔逵却回他,你多大了?都五十五六岁了,改不了了,得罪了的人也无法挽回,这辈子就这样吧。
现在,李进已经不为当“老炮儿”而烦恼了,“我是出于对社会,也是对他人负责的态度,老炮儿就老炮儿,无所谓了,挺好”。
“pi”
pi的全称是principle investigator,在新药临床试验中,pi是主要研究者,能当pi意味着很高的诊疗水平和学术地位。李进是国际知名pi。
2000年,肿瘤内科医生李进前往美国耶鲁大学医学院做博士后研究,在那里基本明确了自己的事业方向,做新药临床试验。
李进观察到,在美国,包括耶鲁大学医学院、哈佛医学院、m.d.安德森癌症中心等顶级医院在内,临床研究都是提高学术地位的主要工作,基本医疗服务则主要由普通的公立医院承担。但在国内,三甲医院承担了太多基础医疗服务,研究工作反而不够突出。他想要改变。
2003年,李进回国,受邀担任复旦大学附属肿瘤医院内科主任,2008年搭建了i期临床平台。2016年,李进调入东方医院,搭建了东方始达i期临床研究中心。
几年前,东方医院在上海排名在前十以外,肿瘤学的积累也不算深厚。时任东方医院院长刘中民找到李进,两个人聊了3个小时,刘中民承诺,只要李进愿意到东方医院,要钱给钱、要人给人、要地方给地方、要床位给床位。李进被刘院长的诚意打动了,现在,东方医院的肿瘤专业临床研究基本排在全国综合性医院的前三名。
新药上市前都需要做人体试验,临床试验分为三期:其中一期是所研究的药物首次用于人体,主要评价药理学及人体安全性,探索一个合适的给药方案和安全剂量;二期则主要评价药物治疗的有效性;三期是治疗作用的确证阶段,也是一个药物能够申请上市的关键阶段。
李进说,一期试验如果毒性比较大,或者没有看到有效性的信号,又或者有其他原因,临床试验就停掉了。一期大概有50%失败,二期可能再有50%失败,最后真正走到三期的药物在20%左右。
李进选择主攻一期的原因,是因为一期相较二期、三期更加复杂。因为只有动物实验的数据,但动物实验数据跟人体差异非常大,一期给药方案需要随时根据pk和毒性特点来改变,爬坡速度、起始剂量、最终推荐剂量都是未知数。
而参与一期临床试验的患者,有六七成都是标准治疗失败、后续没有任何治疗手段的患者,大多数都经过长期化疗,体质状况比较差。为了最大程度保证受试患者的安全,一期临床研究非常考验一个pi的能力,也需要pi投入大量时间和精力。
由于一期临床研究的技术含量比较高,在临床试验过程中的地位也越来越高,很多医院都想开展一期临床研究。但事实上,不少医院只是开设了中心,没有实质开展工作,医生因为临床工作负荷过重也没有精力再做临床科研工作。
李进的做法是,跟医院交流之后,在医院单独设立了一期肿瘤临床试验病房,配备了专职的医生和护士,只做临床研究。东方医院专职从事一期临床研究的医生、护士,再加上始达的crc和de团队,算下来,这个中心的工作团队有接近100人。
目前,这个病房有20多张床位,每个月入组40-50个病人,一年入组五六百个病人。效率是显而易见的,现在,东方始达新药ⅰ期临床试验中心每年大概新接30-40项临床试验,目前在研的有150多项,其中绝大多数是一期,二期和三期的项目较少。
李进个人也已经做了几百项临床研究,其中由他本人牵头的二、三期临床试验有七八十项,最满意的代表作是阿帕替尼。
阿帕替尼的发明者是美籍华人,恒瑞医药获得了中国开发权。一期、二期、三期、四期的临床试验,都是李进和秦叔逵牵头做的。在李进看来,阿帕替尼是中国抗肿瘤药物里具有标志性创新意义的药物,在中国开发成全世界第一个胃癌小分子靶向药物。
李进认为,临床试验对医院的意义有两方面,一是企业支付费用、提供药物,既不占药占比,也为医院节省了医保额度;二是学术层面,做了一期后,只要医院有这个专业,二三期也会继续牵头做下去,能发高级别的文章,提高学术水平和学术影响力。
而对企业、对社会来说,如果一期临床研究帮助一款很好的药上市,这也是对社会的贡献,企业也能获得回报以长期发展。
新药创制
前几年,创新药行业如火如荼,临床试验的数量、投融资的金额、行业从业者的薪资都在上涨。
但李进接临床试验的标准没有改变——疗效好、毒性低的创新药物。在肿瘤内科领域,李进很迅速就能判断出一个产品在市场上有多大优势,他愿意接的都是自己认可、相信能够开发成功的药物。
但也有一些企业,临床前研究工作没有做扎实,一上到人体就发现各种各样的问题,解决不了,又要重新回过头去补做药物机制和科学性研究。李进说这几乎是中国创新药企业的通病。
一组数据是,中国有12000家生物制药企业,美国只有4000家生物制药企业,而中国企业在生物医药领域所占的市场份额比美国小很多,生物医药的研发周期又特别长。因此李进鼓励中国生物医药领域的并购,大公司去并购小公司,一如国际上赛诺菲、辉瑞、罗氏这些大公司走过的路。
他补充,这并非不鼓励微小企业做创新,而是鼓励生物医药领域的分工合作,微小企业有了好的创新,但没有雄厚的资金,可以跟大企业融合兼并。“微小企业的抗风险能力比较弱,开发药物的能力也比较弱,你有好的产品,但没有开发能力,不如卖给大公司,也照样发挥你的能力”。
对于创新药“内卷”的现象,李进的观点是创新药应该“外卷”,到国际市场去竞争,比如传奇生物的car-t和百济神州的泽布替尼都在海外获批,也都取得不错的业绩表现。
他的逻辑是,中国市场虽然人口基数大,但人均gdp在国际上比较靠后。相对发达国家而言,中国政府和个人在医疗上的承受能力比较弱。国家能够承担的医疗负担非常有限,如果有几个同类的产品,政府肯定要压价,保住医保的基本盘才能实现全民的普适性。
“要记住中国人口多,底子薄,还是个发展中国家这个基本事实,高药价是不切实际的空想。所以如果是自身创新性足够优秀的产品,一定要在欧美市场布局,走出国门去跟跨国药企竞争。欧美国家很少有仿制品,所以创新产品的价格都可以比较高,企业可以很快收回研发的投资,把收益投入到后续的新产品中去。”跟许多药企人观点不一致的是,李进认为,把制约中国创新药行业发展的关键因素归结为支付问题,是“一个误解”,他认为只要产品足够好,一定有市场。
2019年至今,李进担任了第一、二届科技创新咨询委员会委员,参与抗肿瘤药物企业的评估。他说有一些申报的企业根本没有创新,不值得上市。
他也观察到,近两年,不管是科创板还是港股,对企业上市的要求都更高了,以前可能引进几个产品,让管线看起来比较丰富就能上市。现在则要求企业有强大的研究团队,还要看专利是否够多和先进,产品线是否一流等等。
细算下来,李进在国内做了二十年临床试验,在临床试验这条路上,他说自己已经实现了当初的理想。
“我不抽烟,红酒喝一点。没时间打麻将,业余时间既不钓鱼,也不看足球,唯一的爱好就是做临床试验。”做到什么时候呢?李进的回答是:“我也不知道,反正做到领导批准我退休那天为止吧。”
大健康新闻部资深记者
关注医疗、医药、医保、医美等大健康领域的人物、故事、资本,微信号:yixian-er,邮箱:quyixian@eeo.com.cn。
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